variant interpretation

This is a translation into Czech of the tool which can be found at:

http://www.medschool.umaryland.edu/Genetic_Variant_Interpretation_Tool1.html/

Phenosystems is grateful to Linda Jo Bone Jeng, MD, PhD, FACMG This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it. for permission to reproduce a Czech translation of their tool and to Dr Věra Románková This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.for providing the Czech translation.

To aid our variant interpretation process, we created an openly-available online tool to efficiently classify variants based on the evidence categories outlined in the article: Richards, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants. 2015. This site displays the evidence categories and descriptions from Table 3 and Table 4 with simple checkboxes for selecting appropriate criteria. The site then incorporates the algorithm in Table 5 to automatically assign the pathogenicity or benign impact based on the selected evidence categories. Since our process often requires analyzing multiple variants per patient, we have also allowed the option of aggregating each variant into an exportable table at the foot of the website for easy documentation of the variant review process for our records. Although this tool is based on the ACMG/AMP Standards and Guidelines, it is not affiliated with ACMG, AMP, or any of the authors of the publication.

Patient ID:
Variant ID:

_ PVS1 specifické varianty typu nonsense, varianty posunující čtecí rámec, zasahující kanonické sestřihové místo +/- 2nt do intronu nebo iniciační kodón, delece ≥ 1 exonu u genů, kde je známým patogenním mechanismem ztráta funkce (LOF)

_ PS1 zjištěná nukleotidová záměna vede k aminokyselinové změně, která byla již dříve popsána jako patogenní
_ PS2 de novo mutace detekovaná u probanda bez výskytu jeho onemocnění v rodinné amamnéze, varianta byla vyloučena u obou rodičů (rodičovství potvrzeno)
_ PS3 dobře popsané in-vitro nebo in-vivo funkční studie dokládají škodlivý dopad na gen nebo genový produkt
_ PS4 zastoupení varianty ve skupině nemocných osob je signifikantně vyšší v porovnání se skupinou kontrol
_ PP1 kosegregace varianty s onemocněním u několika postižených v rodině v genu, u kterého jsou známé patogenní varianty způsobující dané onemocnění

_ PM1 varianta je lokalizována v oblasti s častým výskytem mutací nebo v dobře popsané funkční doméně bez benigních variant (např. aktivní místo enzymu)
_ PM2 varianta se nevyskytuje v populaci kontrol (u recesivních onemocnění ve velmi nízké frekvenci) v Exome Sequencing Project, 1000 Genome Project, Exome Aggregation Consorcium
_ PM3 varianty detekované in trans se známou patogenní variantou u recesivních onemocnění
_ PM4 vlivem delece/inzerce v nerepetitivní oblasti zachovávající čtecí rámec nebo stop-loss varianty dojde ke změně délky proteinu
_ PM5 nová záměna na aminokyselinové úrovni v místě, kde byla již dříve popsána jiná patogenní varianta.
_ PM6 predikovaná de-novo varianta bez ověření u rodičů
_ PP1 (střední evidence) kosegregace varianty s onemocněním u několika postižených v rodině v genu, u kterého jsou známé patogenní varianty způsobující dané onemocnění.

_ PP1 kosegregace varianty s onemocněním u několika postižených v rodině v genu, u kterého jsou známé patogenní varianty způsobující dané onemocnění.
_ PP2 varianta způsobující aminokyselinovou záměnu v genu, kde je tento typ záměn popsán jako častý mechanismus vzniku onemocnění a kde se benigní varianty tohoto typu vyskytují jen zřídka
_ PP3 několik predikčních algoritmů in silico předpovídá zásadní vliv varianty na funkci genu nebo proteinu (z hlediska konzervace, evoluce, vlivu na sestřih mRNA atd.)
_ PP4 fenotyp pacienta nebo rodinná anamnéza jsou vysoce specifické pro onemocnění způsobené jedním genem
_ PP5 varianta byla nedávno důvěryhodným zdrojem hodnocena jako patogenní, ale podrobnosti pro provedení nezávislého hodnocení nejsou laboratoři dostupné

_ BP1 varianta způsobující záměnu aminokyselin v genu, kde jsou jako patogenní popisovány primárně nonsense varianty a varianty měnící čtecí rámec
_ BP2 varianta byla nalezena ve fázi trans s patogenní variantou v genu pro plně penetrantní dominantní onemocnění, a nebo detekována ve fázi cis s patogenní variantou bez žádného dědičného vzoru
_ BP3 jedná se o deleci/inzerci v repetitivní oblasti bez známé funkce
_ BP4 několik predikčních algoritmů in silico nepředpovídá zásadní vliv varianty na funkci genu nebo proteinu (z hlediska konzervace, evoluce, vlivu na sestřih mRNA atd.)
_ BP5 varianta byla nalezena u onemocnění s možnou alternativní molekulární příčinou
_ BP6 varianta byla nedávno důvěryhodným zdrojem hodnocena jako benigní, ale podrobnosti pro provedení nezávislého hodnocení nejsou laboratoři dostupné
_ BP7 jedná se o synonymní (tichou) variantu, která podle počítačových prediktivních programů nemá efekt na kanonickou sestřihovou sekvenci, nevzniká díky ní nové sestřihové místo a daný nukleotid není vysoce konzervovaný

_ BS1 alelická frekvence je vyšší než očekávaná frekvence pro dané onemocnění
_ BS2 varianta byla nalezena u zdravého dospělého jedince v homozygotním stavu pro recesivní, v heterozygotním stavu pro dominantní nebo v hemizygotním stavu pro X-vázané onemocnění – platí pro plně penetrantní onemocnění nastupující v brzkém věku
_ BS3 dobře popsané in-vitro nebo in-vivo funkční studie nedokládají žádné škodlivý efekt varianty na sestřih nebo proteinovou funkci
_ BS4 chybí segregace varianty s nemocnými členy rodiny

_ BA1 alelická frekvence je > 5% v databázích Exome Sequencing Project, 1000 Genomes Project nebo Exome Agregation Consorcium

_ Sekvenační artefakt determinovaný hloubkou čtení, kvalitou či nalezený u dříve ověřených dat

Variant Classification:

Download Table as CSV

Please note that the text of the variant evidence has been pulled directly from Richards, et al. Genet Med. 2015 May;17(5). This site does not claim authorship of any of the variant evidence descriptions.

This tool is based on the published ACMG/AMP Standards and Guidelines [Genet Med (2015)]. Anyone using this tool should be familiar with that publication. Individuals or institutions choosing to use this tool for clinical variant classification purposes assume legal responsibility for the consequences of its use. The authors make no warranty, express or implied, nor assume any legal liability or responsibility for any purpose for which the tool is used.

Please cite the following when using this tool in publications:
Kleinberger J, Maloney KA, Pollin TI, Jeng LJ. An openly available online tool for implementing the ACMG/AMP standards and guidelines for the interpretation of
sequence variants. Genet Med. 2016 Mar 17. doi: 10.1038/gim.2016.13. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 26986878.

For use in publications, please contact:
Linda Jeng, MD, PhD, FACMG
This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.